无抗时代的营养策略——抗生素替代品？

　　无抗时代来了。

　　于是今天的动物营养学家们面临着前所未有的挑战 —— 抗生素不能用在饲料里了，那我们的工具箱里，还有什么东西能够达到抗生素的功效，既能让动物健康高效地发挥遗传潜能，又免却了耐药性的担忧呢？

　　今天我们就来聊聊饲料添加剂中的「抗生素替代品」。

　　要寻找抗生素替代品的第一步是明白它的作用机理。这件事情我们已经弄明白了。在上一篇文章「为什么无抗养殖是必然趋势」中我们聊到，抗生素作促生长剂(AGP)的主要作用包括：1. 杀菌、预防疾病；2.调整肠道微生物结构；3. 促进养分消化吸收。这些作用互相关联，而它们都与肠道健康直接相关，通过提高肠道免疫和营养吸收来达到目的。

　　所以不论是以什么作用方式，抗生素替代品的终极目标非常清晰，那就是保障动物的肠道健康。

　　动物肠道健康的重要性（图片引自Feedstuffs)

　　那么如若肠道健康受损，会发生什么呢？

　　首先会出现的，是动物对饲料的消化不良。肠道是营养物质消化吸收的主要场所。没有强大的肠道功能支撑，饲料的消化率必然不能达到最佳，尤其是在原料选择有限、或含有抗营养因子的情况下。这就会造成两个后果：第一，供机体利用的营养物质减少，动物的生长和生产将无法发挥出最佳遗传潜能，白白可惜了遗传育种学家的心血成果；第二，小肠内未被消化吸收的营养物质转移到后肠，给嗷嗷待哺的数亿微生物提供生长的基质。这样一来，微生物的种类和数量增加，微生物菌群结构很有可能就会失调。在消化不良间接导致微生物失调的同时，肠道健康受损常常伴随着肠道屏障功能 (gut barrier)的异常，进而肠道免疫作用不能完美发挥，增加了致病菌入侵体内的概率；同时，上皮细胞的受损又会反过来影响消化吸收功能。而肠道的逆蠕动，可能又将后肠道的有害细菌带到整个消化道，从而加重肠道疾病。接下来，氧化应激、肠道炎症、乃至系统性疾病等后果就会接踵而至。

　　肠道的消化功能和屏障功能对动物健康及其重要（引自Dilger& 潘可士玛)

　　这么看来，一个抗生素替代品产品要达到保障肠道健康的目的，有三个主要途径：1. 提高营养物质消化吸收；2.调节肠道微生物菌群结构；3. 提高肠道免疫功能。

　　目前在市场上活跃着几类大家称之为抗生素替代品的添加剂。如果按照上述三个直接功能来分类，它们大约可以分为：

　　1. 提高营养物质消化吸收：

　　酶制剂 (enzymes) | 酸化剂 (acidifier)

　　2. 调节肠道微生物菌群结构：

　　益生菌 (probiotics)| 益生素 (prebiotics)| 酸化剂

　　3. 提高肠道免疫功能：

　　植物提取物 (phytobiotics) |

　　酵母衍生物 (yeast products)

　　酶制剂 | 有机酸

　　高中生物课上我们就学过，营养物质的消化需要酶的参与。通常来说，动物消化道所分泌的各种酶能够满足日常需求。但当动物受生理因素（幼龄|老龄|高产）或病理因素（应激|疾病）的影响时，自身产生的酶（内源酶）的种类或数量则可能不足。这个时候，在饲料中添加额外的酶（外源酶）就可以提高动物对饲料的消化，提高饲料利用率。

　　这样一来，不被消化的营养物质减少，还会间接调节后肠道微生物。举个例子，动物自身不能分泌一种酶，叫做「非淀粉多糖酶」（non-starchpolysaccharidase, 简称NSPase），但常用饲料原料中往往又含有相当部分的NSP，这些能量不能被释放出来，就只能被白白浪费掉。而饲料中加入非淀粉多糖酶时，本来不能被动物消化而被转移到后肠道的非淀粉多糖，就可以在小肠阶段被部分消化，消化道内食糜粘度就会降低，食糜通过速度就会加快。于是在后肠的微生物可利用的营养基质就会减少，病原菌的繁殖就可能随之减少。

　　非淀粉多糖酶和植酸酶提高家禽生长性能的作用机制（图片引自ABVista)

　　生产中常用的非淀粉多糖酶又可分为纤维素酶、木聚糖酶、葡聚糖酶、果胶酶等等。除此之外，常用酶还包括植酸酶、蛋白酶，脂肪酶，淀粉酶。通常植酸酶是单一酶制剂产品，其他酶制剂大多是包含多种酶的复合制剂。复合酶制剂有一个好处，那就是不同的酶能够相互帮忙，进一步提高底物消化率。

　　阿拉伯糖苷酶和木聚糖酶互相协作，释放底物（图片引自WATTAgNet)

　　酶制剂在畜牧生产中的使用相对已经比较成熟，并不是无抗转型下催生的产物。但在无抗养殖的大环境中，它的作用更显突出。可是，我们知道，酶是有底物特异性的化学物质。所以，使用哪种酶制剂、使用多少、复合酶应该如何组成，都受饲料配方影响。换句话说，就是酶制剂的使用是有日粮特异性的。同时，酶制剂的活性程度、在饲料加工过程中的稳定性，都在一定程度上还有待提高。所以，不同的酶制剂产品在不同的动物、不同的饲料类型中的用法和效果，还需要很多评估工作。

　　与酶一样，酸化剂(acidifier) 也可以提高饲料养分消化率; 但与酶不同，酸化剂是通过降低消化道pH来刺激消化酶的活性，从而达到同样的目的。现在的酸化剂多以有机酸和无机酸配合使用为主。有一些常用有机酸，比如柠檬酸(Citric acid)和延胡索酸(Fumaric acid)，还能够直接参与机体代谢，从而直接供能。

　　三羧酸循环（图片来自网络）

　　益生菌|益生素|酸化剂

　　双歧杆菌、乳酸菌…这些伴随着酸奶广告被广大消费者所熟知的“菌”，在营养学中被称为益生菌（probiotics）。这个词语是从希腊语’for life’的意思里衍生出来的，最早用以表示由一种微生物所分泌的、对其它微生物具有促进生长作用的物质（Lilly and Stilwell, 1965）；与抗生素(antibiotics)的定义恰恰相反。后来益生菌的定义经过多番修正，直至2009年，联合国粮食与农业组织FAO将probiotics正式定义为「Live microorganisms which when administered in adequate amounts confer a health benefit on the host」（足量摄取后对宿主有益的活菌）。在行业内，它们又被称为Direct-fed Microbial (DFM).

　　和职场一样，肠道内的各类菌群必需通过「竞争上岗」。它们需要抢位置（粘附位点），还需要抢资源（营养底物），才能得以生存。而当从饲料中摄入益生菌后，这些有益菌种可以和病原菌相竞争，在人多力量大的原则下就能一定程度地抢走营养物质，赶走病原菌(competitive exclusion)，抑制其在消化道的增殖，从而预防疾病。同时，益生菌自己也可以产生抑制病原菌生长的物质，如细菌素(bacterin)、溶菌酶(lysozyme)等, 从而进一步抑制病原菌的生长。

　　益生菌在肠道的作用机制（引自Zorriehzahra et al., 2016)

　　但作为live organisms, 益生菌产品要发挥其作用, 首先必须得耐受住饲料加工和储存得过程中。被动物摄取后，它还必须能够不被胃酸所消灭，得经过万里长征到达小肠，并在此繁殖；而且还要有足够数量的活菌以及很高的生长率，才能够建立优势、维持肠道微生物平衡。因此，如何筛选高效稳定的益生菌菌株，如何通过生产工艺使其能够发挥最佳作用，都还是有待进一步研究的内容。

　　同益生菌不同，益生素（prebiotics）不是live organisms，但却是可被益生菌所利用的营养物质，因此可以选择性地促进有益菌的增殖。目前的益生素类产品主要是功能性纤维(functional fibers)或低聚糖 (oligosaccharides)。它们不能被单胃动物自身的消化酶所分解，因而可以进入消化道后端被微生物所利用。同时，益生素还可以直接吸附肠道内病原菌，直接参与肠道微生态的调节。

　　低聚糖直接参与肠道微生物的调节(图片来自网络）

　　人类的母乳中就含有大量的低聚糖，这也是为什么母乳可以提高婴儿免疫力的部分原因。2016年，美国奶粉生产商Abbott首次在其旗下Similac (雅培)婴儿奶粉中加入低聚糖, 成为宣传的热点。殊不知，饲料用益生素的研究和使用已经早已开展了多年了。

　　雅培奶粉对低聚糖的宣传（图片来自Similac)

　　与益生菌相比，益生素因为不是活物，自然更佳稳定，对饲料加工、储存等环境的耐受性更高，并且不会被胃酸所灭。但是目前它的生产效率还较低，在实际生产中的使用仍然算不上普及。

　　至于酸化剂，除了提高消化功能外，酸化剂在调节微生物结构上的作用，表现在直接抑制饲料储存过程中的微生物生长，并且抑制消化道中的有害菌生长，从而促进菌群健康。近年来热门的短链脂肪酸类产品，比如丁酸 (butyric acid)，就具有杀菌抗菌，同时维护肠道屏障健康的功能。

　　酸化剂对猪肠道的作用机制（图片引自Addcon.com)

　　植物提取物 | 酵母衍生物

　　植物提取物 (phytobiotics) 是这几年大热的产品。2015年，欧盟首次批准的家禽饲用植物提取物产品，来自瑞士Pancosma公司 — 一个由香芹酚(carvacrol)、肉桂醛(cinnamaldehyde)、和辣椒油树脂(capsicumoleoresin)结合制成的产品。其宣传的产品功能包括保护肠道屏障、增加消化酶分泌，还能提高营养物质消化吸收。随后这些年，一大批植物提取物产品涌进市场，大量的动物实验都显现出它们对肠道免疫、动物生长性能的有益效果。有的研究结果看起来，你甚至会觉得它就是万能选手 — 消化吸收、抗菌消炎、肠道屏障、调节微生物结构，啥都能干好厉害。

　　Biomin公司对其植物提取物产品「Digestarom」的宣传

　　同样的，酵母及其衍生物类产品(yeast products)在众多动物实验中也初显提升免疫功能和生长性能的优势。这类产品的生产虽然也需利用活菌（酵母菌），但与益生菌不同，它并不能直接提供有益菌群，而是由发酵产生的众多活性物质的共同体，来发挥其作用。根据发酵工艺的不同，这类产品有的可能含有live organisms, 有的却不含。前不久刚被嘉吉收购的Diamond V公司的主打产品XPC，就是不含活菌的酵母发酵产品 — 据称XPC中含有300多种活性物质。可以想象，这么复杂的成分和作用，如何给产品定位是一个难题；而Diamond V最终将它定位为「Immune modulator」, 即免疫调控产品。

　　可以看出，植物提取物和酵母衍生物这一类产品的来源、成分之广，活性物质含量不一，使大家很难进行科学比较。同时，因为这众多的活性物质，我们对它们的作用机制还并不完全了解。目前只能依靠生长实验的数据来指导实际生产，这就要求对每一种产品、每一种用法进行实地评估，因而难以避免地耗费大量时间与成本。而且，这些天然产品的成分是否稳定、它与饲料中其他营养成分或添加剂是否存在协同或抵抗效应、怎么用才是最经济有效的，都是营养师们在实际使用时心中的一丝疑虑。

　　不同植物提取物对家禽的可能作用机制（引自Dhama et al., 2015)

　　除了上述几种市场上最常见的抗生素替代品产品，还有许多正在研发推广阶段的新型产品，如卵黄抗体（IgY）、免疫球蛋白、噬菌体及其裂解酶、细菌致病力抑制剂等。这些产品在理论上都颇具潜力，比如有特异性免疫功能的卵黄抗体、具有抗菌作用的噬菌体等。但这些产品至少在目前实际生产中应用还极少，今天就暂且按下不表。

　　其它具有潜力的抗生素替代品：卵黄抗体、噬菌体等（图片引自Sharma et al., 2018)

　　你可能注意到了，这篇文章里，我没有引用一点具体的研究数据。这是因为今天所讨论的每一类产品都积攒了大量的科研进展，每一个细方向都是无数硕士博士专家的论文课题，值得花上更多功夫展开深入探讨。所以今天的讨论，仅从它们的定义和直接功能出发，但越来越多的研究发现，这些产品往往可以给动物带来诸多间接益处。越往后，了解得越清楚，我们也许就越无法对之分类啦。可以肯定，这些产品都具备着提高动物健康的潜力，它们必然会在无抗时代占有自己的一席之地。

　　只是至今为止，还没有一个产品可以完完全全地替代抗生素。如果回到开头所讲的抗生素的三大作用，我们就能发现，这些替代品产品都存在着局限性、不稳定性与未知性。